Shionogi & Co., Ltd. (sede centrale: Osaka, Giappone; Presidente e CEO: Isao Teshirogi, Ph.D.) e la sua filiale Europea controllata, Shionogi B.V. (di seguito "Shionogi") hanno annunciato oggi che la Commissione Europea (CE) ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio per cefiderocol, un nuovo antibiotico per il trattamento di infezioni dovute a batteri aerobi Gram-negativi in pazienti adulti (di età non inferiore ai 18 anni) con opzioni di trattamento limitate.¹

Cefiderocol ha una potente attività in vitro contro un ampio spettro di patogeni aerobi Gram-negativi.

L'approvazione CE di cefiderocol è basata sull’insieme dei dati preclinici, inclusi quelli di PK/PD. Dati provenienti da studi multinazionali di sorveglianza hanno dimostrato una potente attività in vitro di cefiderocol contro un ampio spettro di patogeni aerobi Gram-negativi, inclusi tutti e tre i patogeni dichiarati di priorità critica dall'OMS: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacterales^2,3, oltre a Stenotrophomonas maltophilia resistenti ai carbapenemi.⁶ Cefiderocol ha inoltre dimostrato di avere attività in vitro contro determinati batteri contenenti enzimi che conferiscono resistenza e difficili da debellare, quali ESBLs, AmpC, serina e metallo carbapenemasi.^7,8

Studi clinici su Cefiderocol

I dati provenienti da tre studi clinici, APEKS-cUTI e APEKS-NP e CREDIBLE-CR, hanno fornito supporto all'autorizzazione all'immissione in commercio di cefiderocol.¹ I dati provenienti dagli studi hanno dimostrato l’efficacia di cefiderocol in pazienti con i seguenti tipi di infezione: infezioni delle vie urinarie complicate (cUTI)⁹; polmonite nosocomiale (HAP), polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP)¹, sepsi (comprese infezioni intra-addominali complicate, cIAI), infezione della cute e tessuti molli (SSSI) e nei pazienti con batteriemia (alcuni senza focolaio primario di infezione identificato). Uno degli studi includeva pazienti con infezioni provocate da patogeni gram-negativi multi-resistenti, compresi batteri resistenti ai carbapenemi inclusi nell’elenco di priorità dell’OMS.¹

“ L’Approvazione Europea di cefiderocol aggiunge un altro importante tassello nell’ambito delle terapie antibiotiche a disposizione per la gestione delle infezioni gravi da Gram – negativi multi-resistenti consentendo ai medici di aumentare l’armamentario terapeutico” ha spiegato il Prof. Matteo Bassetti, Direttore della Clinica di Malattie Infettive dell’ Ospedale Policlinico San Martino di Genova e Presidente SITA (Società Italiana di Terapia Antimicrobica) “ La capacità di cefiderocol di penetrare nelle cellule batteriche, eludendo i comuni meccanismi di resistenza dei patogeni Gram-negativi, rende questo farmaco unico nel suo genere grazie anche all’ampio spettro di azione nei confronti dei batteri aerobi Gram-negativi clinicamente rilevanti, compresi tutti e tre i patogeni CR prioritari secondo l’OMS. Questa notizia appare ancora più importante alla luce della situazione critica italiana, e non solo, legata alla pandemia COVID-19. Infatti, in questi pazienti sono possibili infezioni batteriche secondarie che peggiorano ulteriormente la situazione clinica del paziente. Auspichiamo che questa nuova terapia possa essere presto disponibile per i pazienti italiani”

Cefiderocol

Cefiderocol è il primo antibiotico al mondo costituito da una cefalosporina siderofora, e dotato di un nuovo meccanismo di ingresso attraverso la membrana cellulare esterna di patogeni Gram-negativi che si serve del sistema di assorbimento del ferro proprio dei batteri per aprirsi un varco nella cellula, agendo come un cavallo di Troia. Oltre a penetrare nelle cellule mediante diffusione passiva attraverso i canali delle porine, Cefiderocol si lega al ferro (ferrico) ed è attivamente trasportato nelle cellule batteriche attraverso i canali del ferro presenti nella membrana esterna dei batteri, che permettono di incorporare questo nutriente essenziale per i batteri.¹⁰ Questi meccanismi fanno sì che cefiderocol raggiunga concentrazioni elevate nello spazio periplasmico, dove può legarsi alle proteine leganti la penicillina e inibire la sintesi della parete cellulare nelle cellule batteriche.⁴

La resistenza ai carbapenemi (CR) nei batteri Gram-negativi è dovuta a tre meccanismi principali:

• Beta-lattamasi, che provocano l’idrolisi enzimatica dei beta-lattamici
• Alterazioni dei canali delle porine (mediante mutazioni e diminuzione del numero dei canali) attraverso i quali i beta-lattamici e altri antibiotici diffondono nelle cellule,
• Sovra-espressione di pompe di efflusso che si verifica successivamente all'esposizione alle molecole antibiotiche pompandole fuori dalle cellule

Come risultato della nuova struttura e del meccanismo di entrata nella cellula, cefiderocol è in grado di superare questi tre meccanismi principali di resistenza ai carbapenemi.

“Questa approvazione rappresenta un'altra importante pietra miliare nel continuo impegno di Shionogi per sviluppare farmaci che aiutino a combattere queste infezioni le quali costituiscono una minaccia per la vita in pazienti con opzioni di trattamento limitate o inesistenti”, è stato il commento di Takuko Sawada, Presidente del CdA e Vice direttore esecutivo. “Il nuovo meccanismo di ingresso cellulare di Cefiderocol è simile a un cavallo di Troia; sfrutta i trasportatori dell'assorbimento del ferro propri dei batteri per introdursi di fatto nella cellula batterica, permettendogli di superare i tre principali meccanismi di resistenza ai carbapenemi nei batteri Gram-negativi”.

Infezioni Gram-negative resistenti

La crescente resistenza di molte infezioni alle terapie attualmente utilizzate, causate da batteri Gram-negativi tra cui enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi e a specie non fermentanti, come P. aeruginosa, A. baumannii, e S. maltophilia, le rende difficili da trattare e causa alti tassi di mortalità.¹¹ L'Organizzazione mondiale della sanità ha identificato ceppi resistenti ai carbapenemi di enterobatteriacee, P. aeruginosa e A. baumannii come le principali priorità nella ricerca e nello sviluppo di nuovi antibiotici.² Cefiderocol è il primo antibiotico in grado di bypassare tutti e tre i maggiori meccanismi che conferiscono resistenza ai carbapenemi ed è un'importante nuova opzione terapeutica per affrontare questo critico unmet need.

A causa del COVID-19, alcuni pazienti affetti da polmonite virale e sottoposti a terapia di supporto ventilatorio potrebbero sviluppare infezioni batteriche secondarie da patogeni Gram-negativi resistenti ai carbapenemi. Come per i pazienti affetti da polmonite nosocomiale con infezioni resistenti ai carbapenemi, Cefiderocol potrebbe essere un'opzione terapeutica da considerare.

Informazioni sulla resistenza antimicrobica

La resistenza antimicrobica (AMR) costituisce un enorme onere sanitario che richiede di essere affrontato con urgenza. In Europa, ogni anno sono circa 25.000 le vittime di infezioni da batteri multi-resistenti⁵. Le infezioni causate da batteri Gram-negativi resistenti ai carbapenemi sono spesso associate a un elevato tasso di mortalità.¹² Se non vengono prese misure adeguate, si prevede che la resistenza antibiotica provocherà la morte di 10 milioni di persone ogni anno entro il 2050, per un costo complessivo all'economia globale pari a 100 bilioni di dollari USA.¹³

Informazioni sull’accesso a cefiderocol

Shionigi è impegnata a rendere Cefiderocol disponibile il prima possibile nello Spazio economico europeo per pazienti adulti (di età non inferiore ai 18 anni) con infezioni causate da batteri aerobi Gram-negativi con opzioni terapeutiche limitate.

Cefiderocol è commercialmente disponibile dal 2019 negli Stati Uniti, in seguito all'approvazione dell'FDA, con il marchio FETROJA^® per il trattamento di infezioni delle vie urinarie complicate (cUTI), compresa la pielonefrite, provocata dai microorganismi Gram-negativi suscettibili quali, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, ed Enterobacter cloacae complex, per pazienti di età non inferiore ai 18 anni con opzioni di trattamento limitate o inesistenti,¹⁴

L'impegno di Shionogi nella lotta alla resistenza antimicrobica

Shionogi possiede una forte tradizione nel settore dei farmaci antinfettivi e sviluppa terapie antimicrobiche da più di 60 anni. Shionogi è fiera di essere una delle poche grandi aziende farmaceutiche che continuano a impegnarsi nella ricerca e sviluppo nell’ambito degli antinfettivi. La società investe la maggiore parte del suo reddito farmaceutico in attività di ricerca e sviluppo di farmaci antinfettivi rispetto ad altre grandi società farmaceutiche.¹⁵

Informazioni su Shionogi

Da 142 anni, Shionogi & Co., Ltd. è un’azienda farmaceutica globale, orientata alla ricerca, con sede a Osaka, in Giappone, impegnata nell'offerta di benefici ai pazienti, in base alla sua filosofia aziendale che consiste nel "fornire le migliori medicine possibili per proteggere la salute e il benessere dei pazienti che serviamo". La società attualmente commercializza prodotti in diverse aree terapeutiche tra cui antinfettivi, antidolorifici, patologie del SNC, patologie cardiovascolari e gastroenteriche. La ricerca e lo sviluppo di Shionogi attualmente mirano a due aree terapeutiche: le malattie infettive e i disturbi del dolore e del SNC.

Per ulteriori informazioni su Shionogi & Co., Ltd. visitare http://www.shionogi.co.jp/en/.

Shionogi B.V. è la sede europea di Shionogi & Co., Ltd. Per ulteriori informazioni su Shionogi B.V. visitare il sito http://www.shionogi.eu

Dichiarazioni a carattere previsionale

Questo annuncio contiene dichiarazioni a carattere previsionale basate su aspettative alla luce delle informazioni attualmente disponibili e di ipotesi soggette a rischi e incertezze che potrebbero comportare una differenza materiale tra i risultati effettivi e tali dichiarazioni. I rischi e le incertezze comprendono condizioni economiche generali nazionali e internazionali, come le condizioni generali dell'industria e del mercato, le variazioni del tasso di interesse e del tasso di cambio. Tali rischi e incertezze si applicano in particolare alle dichiarazioni a carattere previsionale relative al prodotto. I rischi e le incertezze relative al prodotto includono, ma non a titolo esaustivo: il completamento e l'interruzione degli studi clinici; l'ottenimento delle autorizzazioni normative; problemi e dubbi sulla sicurezza e l'efficacia del prodotto; progressi tecnologici; risultati sfavorevoli di importanti dispute legali; riforme sanitarie e modifiche a leggi e regolamenti nazionali e internazionali. Inoltre, relativamente ai prodotti esistenti vi sono rischi di produzione e commercializzazione che includono, ma non a titolo esaustivo, la mancata realizzazione di capacità produttiva per rispondere alla domanda, la non disponibilità di materie prime e il lancio di prodotti concorrenti. La società non riconosce alcuna intenzione od obbligo di aggiornare o modificare alcuna dichiarazione a carattere previsionale a seguito di nuove informazioni, eventi futuri o altro.

FETCROJA SMPC: https://www.shionogi.eu/media/418054/ema-combined-h-4829-en.pdf

Riferimenti

¹ FETCROJA Smpc: https://www.shionogi.eu/media/418054/ema-combined-h-4829-en.pdf
² World Health Organization. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. February 27, 2017. Tratto da https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/. Ultimo accesso: aprile 2020
3 World Health Organization. 2019 Antibacterial Agents in Clinical Development. 2019. Tratto da https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/330420/9789240000193-eng.pdf Ultimo accesso: aprile 2020
⁴ Tillotson GS. Trojan Horse Antibiotics—A Novel Way to Circumvent Gram-Negative Bacterial Resistance? Infectious Diseases: Research and Treatment. 2016;9:45-52 doi:10.4137/IDRT.S3156
⁵ European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Technical Report: the bacterial challenge: time to react. 2009. Tratto da https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf Ultimo accesso: aprile 2020
⁶ M Hackel, M Tsuji, Y Yamano, et al. In Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, Against a Recent Collection of Clinically Relevant Gram-Negative Bacilli from North America and Europe, Including Carbapenem Non-Susceptible Isolates: The SIDERO-WT-2014 Study. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep; 61(9): e00093-17.
⁷ K Kazmierczak et al. In vitro activity of cefiderocol, a siderophore cephalosporin, against a recent collection of clinically relevant carbapenem-non-susceptible Gram-negative bacilli, including serine carbapenemase- and metallo-β-lactamase-producing isolates (SIDERO-WT-2014 Study). Int J Antimicrob Agents. 2019 Feb;53(2):177-184
⁸ A Ito et al. In Vitro Antibacterial Properties of Cefiderocol, a Novel Siderophore Cephalosporin, against Gram-Negative Bacteria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2018, 62:e01454-17.
⁹ Portsmouth S, et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1319-1328. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30554-1.
¹⁰ Ito A, Nishikawa T., Masumoto S, et al. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(12):7396-7401
¹¹ Tangden T, Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med 2015; 277:501−12.
¹² Perez F, et al. ‘Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: A Menace to our Most Vulnerable Patients’. Cleve Clin J Med. Apr 2013; 80(4): 225–33
¹³ O’Neill J. ‘Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations’. Review on Antimicrobial Resistance. May 2016. https://amr-review.org/sites/default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf Ultimo accesso: aprile 2020
¹⁴ FETROJA^® (cefiderocol) FDA prescribing information. Florham Park, N.J. Shionogi Inc.: November 2019
¹⁵ Antimicrobial Resistance Benchmark 2020. https://accesstomedicinefoundation.org/media/uploads/downloads/5e270aa36821a_Antimicrobial_Resistance_Benchmark_2020 pdf Ultimo accesso: aprile 2020

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